中平五年（188年），凉州叛军重新攻入右扶风，围攻陈仓县城。十一月，朝廷拜皇甫嵩为左将军，董卓拜前将军为副，各率两万人救援陈仓。
董卓向皇甫嵩建议急速进军，皇甫嵩认为：“陈仓县城防备坚固，凉州叛军必然无法攻克，我军只要按兵不动，以逸待劳即可取得全胜。”于是不听从董卓的建议。
朝廷征董卓为少府，董卓不肯受命，上书推辞：“我下属的湟中义从、匈奴士兵都来拦住我的车，苦求我不要抛弃他们，我制止不了他们，只能留下来宽慰他们，如果有情况有变我再向朝廷汇报。”
朝廷也无可奈何，十分担忧。
中平六年（189年）春二月，凉州叛军围攻陈仓县城达八十余日不克，疲敝而退。
皇甫嵩下令追击，董卓劝阻，认为“穷寇勿追，归众勿迫”
皇甫嵩则认为：“叛军是丧失斗志的疲师，而不是归众、穷寇”。
随后，皇甫嵩让董卓负责殿后，自己率军追击，连战连胜，斩首万余级，叛军首领王国逃走后不久病死。董卓因此非常忌恨皇甫嵩。
灵帝得了重病，下诏拜董卓为并州牧，其下属军队转交给皇甫嵩。
这是当时天下第四个州牧，可见地位崇高，董卓接受任命。
但是不肯交出军队，上书辩解道：“我掌兵十年，士兵上下和我关系太好了，都要为我卖命，我乞求带这帮士兵去并州，效力边垂”。
皇甫郦劝说从父皇甫嵩趁机除掉董卓，皇甫嵩不从，只是将董卓不肯交出兵权的事上奏朝廷。于是，灵帝下诏责备董卓，董卓对皇甫嵩又更加怨恨。
最终，董卓带了五千人向并州出发，但是停留在河东郡就不走了，董卓是想观察雒阳局势。
四月，灵帝驾崩。大将军何进掌权，与司隶校尉袁绍合谋诛杀宦官。
而何太后不肯下诏，于是何进、袁绍私招董卓领兵进京，以此逼迫何太后。董卓得知，立即动身。同时，董卓上书弹劾中常侍张让等人。
但是不久后何进又反悔，派谏议大夫种劭劝阻董卓进京。种劭在黾池见到董卓，要求董卓返回河东郡去讨伐流亡匈奴单于于夫罗，董卓不从，继续上书辩解，并进入河南尹。
迫于董卓进军的压力，何太后终于同意下诏罢免宦官。
董卓率军抵达雒阳城外时，种劭出城劳军时再次要求董卓撤军，董卓指使士兵上前威胁种劭，种劭大怒，斥责董卓，董卓自知理亏，便率军西撤至洛阳城二十里外的夕阳亭。
中平六年（189年）八月二十五日，大将军何进在宫内被害，政变爆发。董卓之弟董旻时任奉车都尉，与何进部将吴匡等人联合攻杀了车骑将军何苗。
董卓望见雒阳上空浓烟滚滚，才得知朝廷发生重大变故，于是急忙下令进军，二十八日天未亮，董卓才抵达显阳苑，打听到中常侍张让等人劫持皇帝刘辩上了北芒山，于是又向北芒山赶去。
在北邙山下，董卓见到了浩浩荡荡的迎驾队伍，惊魂未定的刘辩见到飞驰而来的董卓军，吓得大哭，众大臣说：“有诏退兵！”迎驾队伍中的崔烈也叫董卓回避。
董卓指着崔烈骂道：“我日夜兼程跑了三百里路，你现在说什么回避？信不信我砍下你的脑袋！”
接着，董卓又反诘大臣们道：“诸位公卿身为国家大臣，不能匡正王室，致使国家动荡，天子流落在外，你们哪有让我退兵的理由！”
随后，董卓进入迎驾队伍，先拜见刘辩，又伸手去从闵贡怀中抱陈留王刘协，刘协不肯，董卓只得与闵贡并马而行，一同入城。
董卓又向刘辩询问事变经过，刘辩语无伦次，而刘协却能表述清楚，董卓知道刘协是董太后抚养长大，号“董侯”，董卓又自认为与董太后同族，于是心生欢喜，希望刘协能当上皇帝。
原大将军何进和车骑将军何苗的军队也被董卓收编，董卓又引诱吕布杀害执金吾丁原，吞并了张辽等并州人的军队，如此董卓掌握了雒阳的所有军权。
原大将军府幕僚鲍信不肯归附董卓，向袁绍提出将董卓引诱杀害的计划，袁绍不敢，鲍信则弃官逃亡。
朝廷罢免司空刘弘，派使者到显阳苑拜董卓为司空。
董卓邀请袁绍到显阳苑商议废立，袁绍不同意，提出要去请示太傅袁隗。
袁绍说：“恐怕大多数人都不会同意你的意见！”
董卓闻言大怒：“竖子！天下事岂不决我？我今为之，谁敢不从？尔谓董卓刀为不利乎！”
袁绍反讥：“天下健者，岂唯董公？”然后拿着佩刀作揖而去。董卓知道袁绍的声望地位，也拿他没办法。
董卓将废立之事汇报给太傅袁隗，袁隗同意。袁绍因此弃官逃亡至冀州勃海郡。
八月三十日，董卓在朝会上提出废立之事，并以霍光事为例，自比田延年（谁反对就立刻处死），满朝文武只有尚书卢植站出来抗辩，董卓被顶撞得无言以对，气得罢会。
后来董卓还想寻找机会杀害卢植，但被蔡邕、彭伯（或作：彭伯群）劝阻，卢植则弃官逃亡。
九月一日，在崇德前殿，尚书丁宫主持废立仪式，太傅袁隗将刘辩扶下皇座，解除玉玺印绶转交给刘协，然后扶刘协正式登基，是为“献帝”。
紧接着，董卓让尚书宣读策文，并弹劾何太后害死董太皇太后的罪责，将其罢免，迁入永安宫。
九月三日，何太后被毒杀身亡。董卓不允许朝廷为何太后举办丧礼，而是让刘协到雒阳城内奉常亭表示哀悼，公卿大臣们穿白衣上朝三天。
九月十二日，朝廷遥封远在幽州的幽州牧兼太尉刘虞为大司马（上公之位），董卓由司空改任太尉，兼领前将军，加节，赐斧钺、虎贲[bì]，更封郿。
九月末，董卓联合司徒黄琬、司空杨彪一同携带鈇锧到朝堂上书，要求为建宁元年（168年）九月政变时被政治定性（诬陷）为叛贼的陈蕃、窦武以及次年（169年）在“第二次党锢”中被捕遇害的众多党人平反。
刘协（袁隗）准奏，恢复陈蕃等人的爵位，并提拔他们的子孙为官。
董卓亲近周毖（周慎之子），伍琼，原大将军府官员何颙、郑泰也成为其幕僚。
董卓在幕僚们的建议下，亲近士人，征召名士（如：荀爽、韩融、陈纪）入朝为官，其中，蔡邕成为董卓最信任的幕僚。
同时，董卓又选拔大量名士（如：韩馥、刘岱、孔伷、张咨、孔融、应劭、张邈）担任地方太守等要职，甚至不计前嫌，对厌恶自己而弃官而走的袁绍、王匡、鲍信等人授以太守，以示和解。
十月三日，董卓趁着何太后遗体下葬的时候，开启文陵（汉灵帝陵墓）时，使人偷取其中珍宝。
董卓仗着军权的威势，放纵士兵在雒阳城内劫掠富户，搜刮财物，奸**女。
十一月一日，董卓自拜相国，封郿侯，有“入朝不趋，剑履上殿”的特权，自此董卓在朝廷中的权势已经如日中天。
董卓又封自己的母亲为“池阳君”，设置令、丞。
董卓性格残忍，好用刑法立威。侍御史扰龙宗拜见董卓时忘了解除佩剑，董卓借题发挥，下令将其活活打死；又指使人将何太后的母亲舞阳君杀害，甚至将何苗的遗体从坟墓中挖出来肢解扔在园林之中。
大司农周忠的儿子周晖听说雒阳变故，故至雒阳，董卓非常厌恶他，派兵将其劫杀。
张扬、曹操、卫兹等人都在地方招兵买马，试图对抗董卓执政，东郡太守桥瑁甚至伪造三公文书散发到各地州郡政府，陈述董卓罪恶，呼吁各地起兵反董，恢复刘辩的帝位。
初平元年（190年）正月十二日，董卓使弘农王郎中令李儒毒杀刘辩，以断绝桥瑁等反董联军的政治企图。
广陵郡功曹臧洪说服太守张超，联合其兄陈留太守张邈一同举兵，兖州刺史刘岱亦加入，在酸枣举兵，自此关东反董之势如野火燎原。
董卓如此强势如果不是天命所归，如果董卓不残暴，那么天下可能就是他的了……
但是没有如果，董卓终将有一天会败战而亡……至于是谁结束他的生命，那只有等将来才知道。